METAL GEAR SURVIVE começa a partir do fim do METAL GEAR SOLID V: GROUND ZEROES. Os jogadores assumem o papel de um soldado que ajudou Big Boss a escapar quando a Mother Base foi destruída. Depois de conseguir escapar de um misterioso buraco de minhoca, o jogador acorda seis meses depois em uma organização de pesquisa secreta do governo norte-americano para ser enviado em uma missão através do mesmo buraco de minhoca do qual conseguiu fugir. Para sobreviver nesse mundo hostil, os jogadores precisarão travar batalhas com criaturas mortais e também explorar o ambiente em busca de alimento, água e outros recursos para continuarem vivos. Os materiais recolhidos podem ser usados para a construção de armas, edificações e outros artigos úteis, bem como para desenvolver um campo base, onde podem ser adicionadas instalações para cultivo de alimentos e criação de animais. Os jogadores descobrirão novas armas para combater criaturas ferozes e cenários perigosos, mas também encontrarão sistemas de defesa conhecidos, como Walker Gears e Fulton balloons.